Признак наследуется по аутосомно доминантному типу если. Аутосомно-доминантное наследование: принципы, примеры. Каким образом наследуются доминантные заболевания
А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.
1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2. Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).
1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.
3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.
1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.
в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
1) Болеют преимущественно мужчины.
2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.
1) Пенетрантность — частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.
2) Экспрессивность — степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.
3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.
Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.
1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.
В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.
1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.
3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
а. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).
б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.
4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.
АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Примеры заболеваний: синдром Марфана, гемоглобинопатия М, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия.
Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками :
· Одинаковая частота патологии у лиц мужского и женского пола.
· Наличие больных в каждом поколении родословной, т.е. регулярная передача болезни из поколения в поколение (так называемый вертикальный характер распределения болезни).
· Вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов).
· Непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Перечисленные признаки реализуются при условии полного доминирования (наличие одного доминантного гена достаточно для развития специфической клинической картины заболевания). Так наследуются у человека веснушки, курчавые волосы, карий цвет глаз и др. При неполном доминировании у гибридов будет проявляться промежуточная форма наследования. При неполной пенетрантности гена больные могут быть не в каждом поколении.
АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Примеры заболеваний: фенилкетонурия, кожно-глазной альбинизм, серповидно-клеточная анемия, адреногенитальный синдром, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз.
Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками :
· Равная частота патологии у лиц мужского и женского пола.
· Проявление патологии в родословной «по горизонтали», часто у сибсов.
· Отсутствие заболевания у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр.
· Родители больного, как правило, здоровы. Это же заболевание может обнаруживаться у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестёр) больного.
Появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше. Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25%, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак.
СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистентный рахит; болезнь Шарко-Мари-ТутаХ-сцепленная доминантная; рото-лице-пальцевой синдром типа I.
Признаки заболевания:
· Поражены лица мужского и женского пола, но женщины в 2 раза чаще.
· Передача больным мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям. Сыновья получают от отца хромосому Y.
· Передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.
· Более тяжёлое течение заболевания у мужчин, чем у женщин.
СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний: гемофилия А, гемофилия В; Х-сцепленная рецессивная болезнь Шарко-Мари-Тута; дальтонизм; мышечная дистрофия Дюшенна – Беккера; синдром Калльмана; болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II); гипогаммаглобулинемия брутоновского типа.
Признаки заболевания:
· Больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей.
· Заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола. Матери больных - облигатные носительницы патологического гена.
· Сын никогда не наследует заболевание от отца.
· У носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (независимо от пола новорождённого); вероятность рождения больного мальчика равна 50%.
ГОЛАНДРИЧЕСКИЙ, ИЛИ СЦЕПЛЕННЫЙ С ХРОМОСОМОЙ Y,
ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Примеры признаков: ихтиоз кожи, гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.
Признаки:
· Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям.
· Дочери никогда не наследуют признак от отца.
· «Вертикальный» характер наследования признака.
· Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.
МИТОХОНДРИАЛЬНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Примеры заболеваний (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.
Признаки заболевания:
· Наличие патологии у всех детей больной матери.
· Рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.
Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома - ДНК примерно 2500 митохондрий. К тому же похоже, что после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.
При всем многообразии генных болезней в их патогенезе есть общая закономерность: начало патогенеза любой генной болезни связано спервичным эффектом мутантного аллеля - патологическим первичным продуктом (качественно или количественно), который включается в цепь биохимических процессов и приводит к формированию дефектов на клеточном, органном и организменном уровнях .
Патогенез болезни на молекулярном уровне развертывается в зависимости от характера продукта мутантного гена в виде следующих нарушений:
Синтез аномального белка;
Отсутствие выработки первичного продукта (встречается наиболее часто);
Выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (в данном случае патогенез отличается большой вариабельностью);
Выработка избыточного количества продукта (такой вариант лишь предполагается, но в конкретных формах наследственных болезней еще не обнаружен).
Варианты реализации действия аномального гена:
1) аномальный ген → прекращение синтеза иРНК → прекращение синтеза белка → наследственная болезнь;
2) аномальный ген → прекращение синтеза иРНК → наследственная болезнь;
3) аномальный ген с патологическим кодом → синтез патологической иРНК → синтез патологического белка → наследственная болезнь;
4) нарушение включения и выключения генов (репрессии и депрессии генов);
5) аномальный ген → отсутствует синтез гормонального рецептора → наследственная гормональная патология.
Примеры 1-ого варианта генной патологии: гипоальбуминемия, афибриногенемия, гемофилия A (VIII фактор), гемофилия В (IX – Кристмас-фактор), гемофилия С (XI фактор - Розенталя), агаммаглобулинемия.
Примеры 2-ого варианта: альбинизм (дефицит фермента - тирозиназы → депигментация); фенилкетонурия (дефицит фенилаланин-гидроксилазы → накапливается фенилаланин → продукт его метаболизма – фенилпируват – является токсичным для ЦНС → развивается олигофрения); алкаптонурия (дефицит оксидазы гомогентизиновой кислоты → в крови, моче, тканях накапливается гомогентизиновая кислота → окраска тканей, хрящей); энзимопатическая метгемоглобинемия (дефицит метгемоглобинредуктазы → накапливается метгемоглобин → развивается гипоксия); адреногенитальный синдром (одно из самых частых наследственных заболеваний человека: частота в Европе 1:5000, у эскимосов Аляски 1:400 – 1:150; дефект 21-гидроксилазы → дефицит кортизола, накопление андрогенов → у мужчин - ускоренное половое развитие, у женщин - вирилизация).
Пример 3-его варианта генной патологии: М - гемоглобиноз (синтезируется аномальный М-гемоглобин, который отличается от нормального А-гемоглобина тем, что в позиции 58 α-цепи (или в позиции 63 β-цепи) гистидин заменен тирозином → М-гемоглобин вступает в прочную связь с кислородом, не отдавая его тканям, образует метгемоглобин → развивается гипоксия).
Пример 4-ого варианта: талассемия. Известно, что в эритроцитах плода содержится особый фетальный гемоглобин, синтез которого контролируется двумя генами. После рождения действие одного из этих генов затормаживается и включается другой ген, обеспечивающий синтез Нb А (95-98% гемоглобина у здоровых). При патологии может наблюдаться персистенция синтеза фетального гемоглобина (его количество у здоровых 1-2%). Hb S менее стабилен, чем Нb А – поэтому развивается гемолитическая анемия.
Пример 5-ого варианта: тестикулярная феминизация. Выявлено, что у лиц с таким заболеванием отсутствуют рецепторы к тестостерону. Поэтому зародыш мужского пола приобретает черты, свойственные женскому организму.
Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов , хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально – патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными индивидуальными вариациями в зависимости от генотипа организма и условий среды .
Характеристики клинической картины генных болезней обусловлены принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов.
Выделяют следующие главные характеристики генных болезней: особенности клинической картины; клинический полиморфизм; генетическая гетерогенность. В то же время в одном заболевании наблюдать все общие черты в полном объеме невозможно. Знание общих черт генных болезней позволит врачу заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае.
Особенности клинической картины:
многообразие проявлений - патологическим процессом затрагивается несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни;
различный возраст начала болезни ;
прогредиентность клинической картины и хроническое течение ;
Обуславливаются инвалидность с детства и сокращенная продолжительность жизни.
Многообразие проявлений, вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей для данной группы болезней обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных и межклеточных структурах многих органов . Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани в различных органах.
Возраст начала болезни для этой группы заболеваний практически не лимитирован : от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки) – до пожилого возраста (болезнь Альцгеймера ). Биологическая основа различного возраста начала генных болезней заключается в строго временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на проявление эффекта мутантного гена может менять время развития болезни. Небезразличны для времени начала действия патологических генов и условия среды, особенно во внутриутробном периоде. Обобщенные данные о сроках клинической манифестации генных болезней свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, за первые три года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней.
Для большинства генных болезней характерны прогредиентность клинической картины и хроническое затяжное течение с рецидивами . Тяжесть болезни "усиливается" по мере развития патологического процесса. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются усиливающие патологический процесс вторичные процессы : воспаление; дистрофии; нарушения обмена веществ; гиперплазии.
Большинство генных болезней протекает тяжело, приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращает продолжительность жизни . Чем более важное место занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявление мутации.
Понятием "клинический полиморфизм" объединяются:
Вариабельность: сроков начала заболевания; выраженности симптоматики; продолжительности одной и той же болезни;
Толерантность к терапии.
Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, то есть генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. Кроме того, в развитии генной болезни, как и любого наследственного признака, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Этому положению есть много доказательств из клинической практики. Например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.
Существует понятие генетической гетерогенности , маскирующееся под клинический полиморфизм.
Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена:
мутациями в разных генах, кодирующих ферменты одного метаболического пути;
разными мутациями в одном гене , приводящими к возникновению разных его аллелей (множественные аллели).
Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах , с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты.
Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается в двух направлениях:
клиническом - чем точнее изучен фенотип (анализ клинической картины болезни), тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц;
генетическом - наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает метод ДНК-зондов (современный метод анализа генов человека). Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутации - все это позволяет идентифицировать нозологические формы.
Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины и дает следующие возможности: правильной диагностики; выбора метода лечения; медико-генетического консультирования.
Понимание эпидемиологии генных болезней необходимо врачу любой специальности, поскольку в своей практике он может столкнуться с проявлениями редкой наследственной болезни в пределах обслуживаемого им района или контингента. Знание закономерностей и механизма распространения генных болезней поможет врачу своевременно разработать меры профилактики: обследование на гетерогенность; генетическое консультирование.
Эпидемиология генных болезней включает в себя следующие сведения:
О распространенности этих болезней;
О частотах гетерозиготного носительства и факторах, их обуславливающих.
Распространенность болезни (или числа больных) в популяции определяется популяционными закономерностями:интенсивностью мутационного процесса; давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот в конкретных условиях среды; миграцией населения; изоляцией; дрейфом генов. Данные по распространенности наследственных болезней носят еще отрывочный характер в силу следующих причин: большое число нозологических форм генных болезней; их редкость; неполная клиническая и патологоанатомическая диагностика наследственной патологии. Наиболее объективная оценка распространенности этих заболеваний в разных популяциях - определение их числа среди новорожденных, включая мертворожденных. Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них:
С аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%;
С аутосомно-рецессивным - 0,25%;
Х-сцепленным - 0,25%;
Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко.
Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1:100000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, фенилкетонурия).
Распространенность генной болезни считается:
Высокой – если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще;
Средней – от 10 000 до 40 000;
Низкой – очень редкие случаи.
В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они составляют почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией.
Распространенность многих доминантных болезней определяется в основном новыми мутациями. Репродуктивная функция у таких больных снижена по биологическим и социальным причинам. Практически все доминантные болезни ведут к снижению фертильности. Исключения составляют поздно начинающиеся болезни (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона); к моменту их клинического проявления (35-40 лет) деторождение уже заканчивается.
Распространенность рецессивных болезней определяется частотой гетерозигот в популяции, которая во много раз выше частоты гомозигот по мутантному аллелю. Накопление гетерозигот в популяциях обусловлено их репродуктивным преимуществом по сравнению с гомозиготами по нормальному и патологическому аллелям. Популяции всех живых существ, не только человека, отягощены рецессивными мутациями. Эта общебиологическая закономерность была открыта русским генетиком С.С. Четвериковым.
Отбор в любых популяциях обусловлен дифференциальной смертностью и плодовитостью особей с разными генотипами, что и приводит через какое-то число поколений к различной концентрации аллелей в популяциях. Поскольку отбор тесно связан с условиями окружающей среды, на этой основе возникают разные концентрации аллелей в различных популяциях. Элиминация или преимущественное размножение может наблюдаться в зависимости от приспособленности гетерозигот, нормальных или мутантных гомозигот к условиям окружающей среды. В то же время необходимо обращать внимание на снижение давления отбора в популяциях человека , которое идет двумя путями:
· улучшение медицинской и социальной помощи больным (особенно лечение наследственных заболеваний) - приводит к тому, что гомозиготы (например, больные фенилкетонурией), ранее не доживавшие до репродуктивного периода, теперь не только живут до 30-50 лет и более, но и вступают в браки, имеют детей. Следовательно, популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам;
· планирование семьи (сокращение рождаемости до произвольных величин, чаще всего 1-2 ребенка) - изменяет действие отбора в связи с репродуктивной компенсацией. Суть этого явления в том, что наследственно отягощенные пары, у которых смертность детей из-за наследственных болезней повышена, за счет большего количества беременностей по сравнению с наследственно неотягощенными парами имеют то же количество детей. Патологические аллели в этих случаях будут иметь большую вероятность для сохранения и увеличения частоты, чем при естественной реализации репродуктивных способностей индивидов с разными генотипами.
На эпидемиологии генных болезней отражается и миграция населения - неизбежный спутник многих социальных процессов. Она уменьшает или увеличивает частоту носителей патологических генов в "донорских" и "реципиентных" популяциях.
Кровнородственные браки имеют особенно большое значение в распространенности рецессивных генных болезней. Такие браки в различных этнических группах могут составлять от 1 до 20 и даже 30% (на уровне двоюродных и троюродных родственников). Биологическое значение последствий кровнородственных браков заключается в том, что в них существенно повышается вероятность рождения потомства, гомозиготного по рецессивным патологическим генам. Редкие рецессивные генные болезни встречаются в основном у детей от таких браков.
ПРИМЕРЫ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Поскольку мужчина передает своим сыновьям У-, а не Х-хромосому, в случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленное наследование исключено. При аутосомно-доминантном наследовании наблюдается значительная вариабельность клинических проявлений в пределах семьи. В большинстве случаев это обусловлено вариабельной экспрессией мутантного гена. Точная причина такой вариабельности неизвестна, но наиболее вероятно, что она обусловлена воздействием генов-модификаторов, факторов внешней среды на фенотип. В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Это явление аутосомно-доминантного наследования называется неполной пенетрантностью, т. е. наследование идет по принципу «все или ничего».
Аутосомно доминантный тип наследования кто передает
В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %.
Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена.
Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.
Тип наследования аутосомно-доминантный. типы наследования признаков у человека
Инфо
Нетрадиционное наследование не подчиняется законам наследственности и осуществляется по своим, никому не известным, правилам. Моногенное наследование Эта разновидность наследования признаков у человека подчиняется менделеевским законам. Учитывая тот факт, что в генотипе присутствует по две аллели каждого гена, взаимодействие между женским и мужским геномом рассматривается отдельно для каждой пары.
Исходя из этого, выделяют следующие типы наследования:
- Аутосомно-доминантный.
- Аутосомно-рецессивный.
- Сцепленное с Х-хромосомой доминантное наследование.
- Х-сцепленное рецессивное.
- Голандрическое наследование.
Каждый тип наследования имеет свои особенности и признаки. Признаки аутосомно-доминантного наследования Тип наследования аутосомно-доминантный — это наследование преобладающих признаков, которые располагаются в аутосомах.
Доминантное наследование
Среди нормальных признаков с таким типом наследования можно отметить:
- Вьющиеся волосы.
- Темные глаза.
- Прямой нос.
- Горбинка на переносице.
- Облысение в раннем возрасте у мужчин.
- Праворукость.
- Способность сворачивать язык трубочкой.
- Ямочка на подбородке.
Среди аномалий, которые имеют тип наследования аутосомно-доминантный, наиболее известны следующие:
- Многопалость, может быть как на руках, так и на ногах.
- Сращение тканей фаланг пальцев.
- Брахидактилия.
- Синдром Марфана.
- Близорукость.
Если доминирование неполное, то проявление признака можно наблюдать не в каждом поколении. Аутосомно-рецессивный тип наследования Проявиться признак при этом типе наследования может только в случае образования гомозиготы по этой патологии.
Аутосомно-доминантный тип наследования
К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца. 3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. 4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно. В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного. 1. Мозаицизм - наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами.
Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций.
Типы наследования признаков
Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте.
Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии. 3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
а.
Внимание
Самые известные примеры геномного импринтинга - синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера-Вилли.
Типы наследования болезней
Клинически можно выявить следующие признаки:
- Беспорядочные движения в сочетании с пониженным тонусом.
- Асоциальное поведение.
- Апатия и раздражительность.
- Проявление шизофренического типа.
- Перепады настроения.
Лечение направлено только на устранение или снижение симптомов. Используют транквилизаторы, нейролептики. Никакое лечение не может остановить развитие заболевания, поэтому примерно через 15-17 лет после появления первых симптомов наступает смерть. Полигенное наследование Многие признаки и заболевания имеют тип наследования аутосомно-доминантный. Что это такое уже понятно, но в большинстве случаев все не так просто. Очень часто происходит наследование одновременно не одного, а сразу нескольких генов. Они проявляются в специфических условиях среды.
Типы наследования признаков у человека Если знать, как наследуется тот или иной признак, то можно предсказать вероятность его проявления у потомства. Все признаки в организме можно разделить на доминантные и рецессивные. Взаимодействие между ними не такое уж и простое, и порой недостаточно знать, какой из них относится к какой категории.
Сейчас в научном мире существуют следующие типы наследования у человека:
- Моногенное наследование.
- Полигенное.
- Нетрадиционное.
Эти типы наследования в свою очередь также подразделяются на некоторые разновидности. В основе моногенного наследования лежат первый и второй законы Менделя. Полигенное основано на третьем законе. При этом подразумевается наследование нескольких генов, чаще всего неаллельных.
Критерии разных типов наследования
Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования.
Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др. Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой. 1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами.
Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. 2.
Аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления - ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана - характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие). б.
Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах. 4. Однородительская дисомия - переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну.
Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) - наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться.
Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных , проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели.
Поскольку для фенотипических проявлений аутосомно-доминантного заболевания достаточно одного мутантного гена, эти состояния у многих пациентов возникают вследствие новой мутации. Чем тяжелее заболевание, тем больше частота случаев, возникающих в результате мутаций генов de novo. При тяжелых заболеваниях снижение репродуктивной функции ограничивает передачу мутантного гена из поколения в поколение. В некоторых случаях возникновения новой мутации отмечен пожилой возраст родителей (старше 40 лет).
Основные символы:
При построении родословных необходимо соблюдать следующие правила :
а) необходимо выяснить по собранному анамнезу число поколений;
б) родословную начинают строить с пробанда;
в) каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева;
г) символы, обозначающие особей одного поколения, располагаются на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами.
Существуют следующиетипы наследования признаков:
аутосомно-доминантный;
аутосомно-рецессивный;
сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный;
сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный;
голандрический.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если они гомозиготны; 75%, если они гетерозиготны.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Болеют в равной степени и мужчины, и женщины.
Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 25%, если они гетерозиготны, 0%, если они оба или один из них гомозиготен по доминантному гену.
Часто проявляется при близкородственных браках.
Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный тип наследования
Больные встречаются в каждом поколении.
Болеют в большей степени женщины.
Если отец болен, то все его дочери больны.
Больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если мать гомозиготна, 75%, если мать гетерозиготна.
Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 0%.
Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный тип наследования
Больные встречаются не в каждом поколении.
Болеют, в основном, мужчины.
Вероятность рождения больного мальчика у здоровых родителей 25%, больной девочки - 0%.
Голандрический тип наследования
Больные встречаются в каждом поколении.
Болеют только мужчины.
Если отец болен, то все его сыновья больны.
Вероятность рождения больного мальчика у больного отца равна 100%.
Близнецовый метод (предложен в 1876 году Ф. Гальтоном) - это изучение генетических закономерностей на близнецах.
Суть метода: сравнение признаков у различных групп близнецов исходя из их сходства (конкордантности) или различия (дискордантности).
Этапы метода:
1. Составление выборки близнецов из всей популяции.
2. Диагностика зиготности близнецов.
3. Установление соотносительной роли наследственности и среды в формировании признака.
Д
ля
оценки роли наследственности и среды
в формировании и развитии признака
используютформулу
Хольцингера
:
где Н - доля наследственных факторов, КМБ% и КДБ% конкордантность монозиготных и дизиготных близнецов в процентах.
Если Н больше 0,5, то в формировании признака большую роль играет генотип, если Н меньше 0,5, то большую роль играет среда.
Цитогенетический метод - это изучение кариотипа при помощи микроскопической техники.
Этапы метода:
1. Получение и культивирование клеток (лимфоциты, фибробласты) на искусственных питательных средах.
2. Добавление в питательную среду фитогемагглютинина для стимуляции клеточного деления.
3. Остановка деления клетки на стадии метафазы добавлением колхицина.
4. Обработка клеток гипотоническим раствором NaCl, вследствие чего разрушается клеточная оболочка и получается «россыпь» хромосом.
5. Окрашивание хромосом специфическими красителями.
6. Микроскопирование и фотографирование хромосом.
7. Составление идиограммы и ее анализ.
Метод позволяет:
а) диагностировать геномные и хромосомные мутации;
б) определить генетический пол организма.
Популяционно-статистический метод - это изучение генетического состава популяции. Он основан на законе Харди–Вайнбергаи позволяет определить частоту генов и генотипов в различных популяциях (см. раздел VII).
Биохимические методы. Причиной большинства наследственных моногенных заболеваний являются дефекты обмена веществ, связанные с ферментопатиями (нарушениями структуры ферментов, участвующих в реакциях обмена). При этом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена, и поэтому, определяя их или активность ферментов, с помощью биохимических методовможно диагностировать наследственные болезни обмена веществ (генные мутации). Количественные биохимические методы (нагрузочные тесты) позволяют выявить гетерозиготное носительство патологического рецессивного гена.
Методы рекомбинантной ДНК (клонирование ДНК и гибридизация нуклеиновых кислот) - позволяют обнаружить патологический ген в геноме, если этот ген секвенирован (полностью определена нуклеотидная последовательность).
Дерматоглифический анализ - это изучение гребешковой кожи человека (кожи подушечек пальцев, ладонной стороны кистей и подошвенной стороны стоп), где сильно выражен сосочковый слой дермы.
Метод применяется:
а) для установления зиготности близнецов;
б) как экспресс-метод диагностики врожденной компоненты некоторых наследственных заболеваний.
Обычно при геномной патологии отмечается сочетание некоторых показателей: радиальные петли на 4 и 5 пальцах, четырехпальцевая борозда, главный ладонный угол от 60 0 до 80 0 и др.
Химические методы основаны на качественных цветных химических реакциях. Они используются для предварительной диагностики наследственных болезней обмена веществ. Как скрининг-тест диагностики фенилкетонурии используется метод смачивания мочой ребенка полосок бумаги, пропитанной 10%-м раствором FeCl 3 или 2,4 динитрофенилгидразина. При наличии фенилпировиноградной кислоты в моче, появляется зеленоватое окрашивание фильтровальной бумаги.
Определение Х- и Y -полового хроматина. Для исследования используются клетки буккального эпителия или лейкоциты. Х-хроматин определяется при окрашивании препарата ацеторсеином , а Y-хроматин - при окрашивании акрихинипритом. Эти методы позволяют выявить число половых хромосом в кариотипе (число Х хромосом всегда на одну больше, чем число глыбок Х-хро-матина, число Y хромосом равно числу глыбок Y-хроматина); установить генетический пол особи, диагностировать хромосомные болезни пола (в комплексе с другими методами).
Методы пренатальной диагностики позволяют установить наследственные дефекты плода на ранних стадиях беременности.
1. Непрямые методы (объект исследования - беременная женщина).
2. Прямые методы (объект исследования - плод).
Непрямые методы показаны всем беременным женщинам и включают:
акушерско-гинекологическое обследование;
медико-генетическое обследование;
серологическое обследование;
исследование содержания эмбрионспецифических белков.
Уровень -ФП повышен при: угрожающем выкидыше; внутриутробной гибели плода; резус-несовместимости матери и плода; многоплодной беременности; грыже пупочного канатика; дефектах нервной трубки; крестцово-копчиковой тератоме. Низкий уровень -ФП отмечается при синдроме Дауна.
Прямые методы исследования: неинвазивные (ультрасонография) и инвазивные (амниоцентез, хорионбиопсия, фетоскопия).
Прямые неинвазивные методы показаны всем беременным женщинам (безопасны для матери и плода).
Ультрасонография - использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек на мониторе. Метод применяется на 12–15 неделях беременности, когда сформированы все системы органов плода, и позволяет выявить многоплодную беременность, крупные пороки (гидроцефалию, анэнцефалию, аплазию конечностей и т. д.).
Прямые инвазивные методы проводятся по строгим показаниям (возраст женщины более 35 лет; структурные перестройки хромосом у одного из родителей; первый ребенок имеет болезнь с рецессивным типом наследования; беременность на фоне психологических травм, тяжелых заболеваний и т. д.).
Амниоцентез. После обработки кожных покровов прокалывают иглой брюшную стенку, матку и под контролем ультрасонографии извлекают шприцом амниотическую жидкость. Жидкость используют для биохимических исследований (диагностика генных мутаций), а находящиеся в ней клетки плода - для цитогенетического исследования (диагностика хромосомных и геномных мутаций).
Хорионбиопсия проводится под контролем ультрасонографии на 8–12 неделях беременности. Катетером с пластической канюлей, соединенной со шприцом, извлекают 10–25 мг ворсинок хориона и используют их для цитогенетических, биохимических исследований и анализа ДНК. Метод позволяет диагностировать различные мутации в ранние сроки беременности.
Фетоскопия (амниоскопия) проводится на 18–22 неделях беременности с помощью фиброоптического эндоскопа, вводимого под местным обезболиванием в полость амниона через брюшную стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, плаценту, пуповину и взять кровь плода из пуповины для диагностики наследственных болезней крови. Применяется редко; в 5–10% случаев может вызывать выкидыш.